Wilde huismuizen kunnen maximaal dertig maanden oud worden, maar omdat ze veel vijanden hebben leven ze soms nog geen half jaar, en zelden meer dan 18 maanden. Vrouwtjes worden meestal ouder dan mannetjes. Hun natuurlijke vijanden zijn uilen (voornamelijk de kerkuil), roofvogels, vos, huiskat en marterachtigen als wezel en hermelijn. Binnenshuis hebben ze echter weinig vijanden, behalve misschien de huiskat, de mens en de bruine rat. Ook sterven er veel dieren door winterse kou en voedseltekorten. De hoogste sterfte is onder jongen.
De huismuis kan zich echter razendsnel voortplanten als de omstandigheden gunstig zijn. Hij kan zich het gehele jaar door voortplanten, meerdere nesten krijgen met een groot aantal worpen, en jongen zijn al na enkele weken geslachtsrijp. De huismuis beschermt zichzelf tegen inteelt doordat hij/zij naaste familie herkent aan de geur van bepaalde eiwitten in de urine.
Het vrouwtje kan vijf tot tien keer per jaar jongen werpen met drie tot twaalf jongen per worp. De draagtijd is 19 tot 21 dagen. Het nest bestaat uit allerhande versnipperd materiaal als gras en papier. De jongen komen kaal, doof en blind ter wereld. Ze wegen bij de geboorte 0,8 tot 1,5 gram. Ze worden voornamelijk verzorgd door de moeder. Na veertien dagen, als de snijtanden doorkomen, hebben ze een volledige vacht. De zoogtijd duurt 18 tot 20 dagen. Ze wegen dan 7 à 8 gram. Na drie weken verlaten de jongen het nest. Als ze zes tot twaalf weken oud zijn, zijn ze geslachtsrijp. Ze wegen dan 7,5 tot 10 gram.
In landbouwgebieden in Europa is er een geboortepiek in mei en juni, in stedelijke gebieden plant de huismuis zich het gehele jaar door voort. In hoger en dichter bij de poolcirkel gelegen gebieden is er een duidelijke voortplantingstijd. Ook zijn de worpen daar groter.